关键字：结核病；化学治疗；药物

抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要方法。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划年代的改变，全球结核病疫情由此得以飞速降低。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改变，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗成效优于单一用药，而且可以预防结核分支杆菌产生耐药性［1］。创造异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联适用药的优势［2］。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗策略，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可依据药源和病人的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”［3］。70年代伴随利福平（RFP）在临床上的应用与对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过很多的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热门，并获得了让人瞩目的收获［4，5］。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的进步，其中最引人注目的主如果利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤将来者更为突出。

1、利福霉素类

在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。伴随RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具备抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌成效都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏锐菌的最低抑菌浓度是低的（<0.06 μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0 μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5 μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感［6］。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌用途不如RFP［7］，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为0.49 μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其缘由，可能与RBU的口服生物借助度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。

临床上已将RBU试用于不相同种类型的结核患者。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病病人中，RBU和RFP的成效几乎相等［8］。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显有哪些用途。

2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648是3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也势必是一问题，但纲谷良一［9］觉得：因为KRM-1648比RFP有更强的杀菌用途，即便结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥肯定的杀菌用途。

近期芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效［10］。

3. 利福喷丁：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司第一报道，国内紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等［11］报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收好，并飞速分布到全身组织中，以肝脏为最高，第二为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。

国内用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每天服用RFP组相比，疗效一致，未见有紧急的药物毒副反应。本药不只有认可的最近成效，而且有靠谱的远期疗效［12］。因为RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量降低，便于督导，也易为病家所同意。

2、氟喹诺酮类（FQ）

第三代氟喹诺酮类药物中有不少具备较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有用途，为临床治疗发展了更为广阔的前景。因为结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率非常低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，现在这种药物已成为耐药结核病的主要使用对象。

氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，有害地方相对较小，合适于长程给药。这种化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，致使DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超越结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗用途。

1.氧氟沙星（ofloxacin， OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2 μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具备与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同用途。OFLX与其他抗结核药之间既无协同用途也无拮抗用途，可能为相加用途［13］。

OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核用途，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有一定疗效。目前香港将OFLX与其它可供用的配伍药一块，常规用于少数耐多药的慢性肺结核患者［8］。

我院使用含有OFLX的化疗策略治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%与6个月75%的可观成效。厂商推荐的用于治疗紧急呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗，持续9个月到1年，所有患者耐受好，并显示较大的剂量成效较好［6］。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积用途，有益于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d，我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。

2.环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX， CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具备非常不错的抗菌活性，但因为有人觉得该药在试管内和RFP一块应用有拮抗用途，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物借助度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述原因，OFLX被更多地用于耐药结核病。

3.左氟沙星（levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78 μg/ml。在7H12培养基中对敏锐菌及耐药菌的MIC为0.25～1 μg/ml（MBC1 μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5 μg/ml（MBC是2 μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生如此的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关［14］。

LVFX口服吸收飞速，服药后1 h血药浓度达3.27 μg/ml，达峰时间（1.05±0.17） h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均4.44 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性与与其他抗结核药间的协同用途［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。

4.司氟沙星 与洛美沙星（lomefloxacin， LMLX）：SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25 μg/ml，MBC 0.5 μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。使用SPFX 50 mg/kg就完全可以控制鼠结核病，临床上为达到最好治疗结核的成效，宜使用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4 mg/L。

LMLX对结核分支杆菌亦具备活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日，如治疗超越一个月的病人可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。

SPFX与LMLX和氟罗沙星（fleroxacin）一样，因光毒性，使其在临床上的应用遭到肯定限制。

5. 莫西沙星（moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当；体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高［16］。MXFX对治疗结核具备肯定的开发潜力。

尽管上述氟喹诺酮类药物具备较好的抗结核用途，但无论怎么样也不可以和RFP相提并论［17］。因为氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性到今天尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。

3、吡嗪酰胺

PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌用途又有了新的认识。依据Mitchison［18］的新推论，虽治疗开始时病灶内大部分细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH降低，部分细菌成长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌用途。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，能达到非常高、几乎无复发的治愈率。现在海外正在研制新的吡嗪酸类衍化物［20］。

4、氨基糖苷类

1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素因为它的毒性不合适于长期抗结核治疗，已渐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大部分结核分支杆菌的MIC约为4～8 μg/ml。肌注7.5 mg/kg（等于0.375 g/50 kg），1 h后平均血的峰浓度（Cmax）为21 μg/ml。美国胸科掌握（ATS）介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg［6］ ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。

尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的状况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度（静脉注射30 min后，肌肉注射60 min后）为35～45 μg/ml，可据此进行剂量调节。假如病人年龄在60岁或以上时，需慎用，由于AMK对年老病人的肾脏和第八对听神经的毒性较大。

2.巴龙霉素（paromomycin）：巴龙霉素是从链霉菌（streptomyces rimosus）的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究觉得它具备抗结核用途［19］。Bates［20］则将它作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。

5、多肽类，结核放线菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）

结核放线菌素-N的抗结核用途等于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治策略。常用剂量为1 g/d，肌肉注射，疗程低于3个月。上海肺科医院临床应用的结果表明，密切察看下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月，未察看到明显的药物副反应。

6、氨硫脲衍生物

较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC为0.6 μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌用途，MIC范围在0.78～12.5 μg/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。

7、吩嗪类

这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明（氯苯吩嗪， clofazimine， CFM， B663)的研究最多［21］。CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌成长的成效，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33 μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和（皮肤染色）时减为100 mg/d。它的另外一个要紧用途是与β干扰素适用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制用途，从而成为吞噬细胞的激起剂，是免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴［22］。CFM可引起紧急威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度看重［23］。

有人报道，在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM（MIC90≤1.0 μg/ml），其中以B4157最强（MIC90为0.12 μg/ml），但仍在进一步研究之中［21］。

8、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂

结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不可以抑制结核分支杆菌的成长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏［24］。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合用时，能大大增强这种青霉素的抗结核分支杆菌用途。其中的最好联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂［25］。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L，而与克拉维酸联用时MIC降低至4～11 mg/L，成效增加了2～7倍。这种代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸（奥格孟汀，augmentin），氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5 g后的血清峰值为18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。

因为β内酰胺酶类抗生素非常难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，大概限制这种药物抗结核治疗的成效［27］。现在，这种药物的抗结核研究还限于实验阶段。

9、新大环内酯类

本类抗结核分支杆菌用途最强的是罗红霉素（roxithromycin， RXM， RU-28965），与INH或RFP适用时有协同用途。其它还有甲红霉素（克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268）和阿齐霉素（azithromycin， AZM， CP-62933），主要用于非结核分支杆菌病的治疗［28］。

10、硝基咪唑类

近年来的研究觉得，5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具备相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏锐菌株的MIC为0.1～0.3 μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量为7.7 mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04和4.81（3.5～6.69） mg/kg。其疗效与剂量显著有关，20、40、80 mg/kg的存活时间分别为（30.9±1.9） d、（43.5±4.24） d和（61.3±3.9） d。但，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。

十1、吩噻嗪类

吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改变临床结核病，其浓度为0.23～3.6 μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌有哪些用途，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有与之相类似的成效。

十2、复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主如果为了提升患者的依从性和增加药物的杀菌成效。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的状况。部分复合制剂的药效只是单药累加效应，目的是提升患者的依从性；另一部分则不只提升了依从性，也起到了增进药物疗效有哪些用途。

在海量复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊办法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的成效高5倍，亦明显高于以物理方法混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这种制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。

力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已极少用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏锐性；再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用便捷，毒副反应少，更合适于儿童结核病病人。

其它复合剂型还有卫肺特（Rifater，HRZ）和卫肺宁（Rifinah，HR），这类复合剂只不过物理性混合药物，本质上和组合药型类似。

已有些研究结果表明：用复合剂的头8周痰菌阴转率为87％，高于单剂联合的78％；不良反应前者为10.9％，低于后者的14.6％，但也有不良反应以前者为高的报道；用上复合剂较单剂联合更便捷，能够帮助提升患者的可同意性［29］。

以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这类只是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的成效，并不是易事。以前一段时间看，因为发达国家的结核病疫情已经降低，而且觉得已经有了有效的抗结核药物，而进步中国家无能力购置昂贵的药物，这类都是为何尚无治疗结核病新药问世的一些理由。因为现在伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，与预料以后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以致使急切需要飞速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状况进步到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可可以用于抗结核的近5 000种化合物，但还没发现优质的化合物，而且该项目的原因评估工作还需要数年之久。何况即便在实验室初步证实有效的药物，用于人体是不是有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到伴随靶向释药系统的进步，借助脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择用途于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗获得好成效。有人以携有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数降低的成效比游离RFP至少强2 000倍，其疗效非同一般。现在脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为以后提升难治性结核病的疗效、减少副反应，提供了让人激励的前景。由此来看，将来结核病化疗的研究重点将仍在于探寻更为高效的杀菌剂或（和）灭菌剂，进而降低服药数目和服药次数、缩短化疗疗程、提升患者的依从性。





参考文献


1.Mepcal Research Council. A Mepcal Research Council investigation: Treatment of pulmonary tuberculosis with streptomycin and para-aminosalicylic acid. Br Med J，1950，1073-1085.

2.Mepcal Research Council. The treatment of pulmonary tuberculosis with isoniazid， an interim report to the Mepcal Research Council by their Tuberculosis Chemotherapy Trials Committee. Br Med J，1952，735-746.

3.Crofton J. Drug treatment of tuberculosis: Standard chemotherapy. Br Med J，1960，370-373.

4.Fox W，Mitchison DA. Short course chemotherapy for pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis， 1975，111:325-353.

5.Fox W. Whither short course chemotherapy? Bull Int Union Tuberc，1981， 56:3-4，325-353.

6.American Thoracic Society. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. Am J Respir Crit Care Med， 1994，149:1359.

7.Heifets LB， Lindholm-Levy PF， I百度竞价推广an MD. Rifambutin: minimal inhibitory and bactericidal concentrations for Mycobaterrium tuberculosis. Am Rev Respir Dis， 1988， 137:719-721.

8.Hong Kong Chest Service/British Mepcal Research Council. A controlled study of rifa