科学家在19世纪末之前就已经开始研究人体微生态,但在之后的半个世纪进展缓慢,对医学的进步影响非常小。20世纪40年代,第二次世界大战的爆发加快了抗生素的规模化生产和全球应用,但抗生素的广泛应用在挽救很多生命的同时,也破坏了人类微生态。同时,现代城市化生活方法和饮食结构等的巨大影响,加剧了对人类微生态的破坏0年代以来的研究逐步显示,从感染、炎症、营养不好的到肿瘤等疾病,都与人体微生态有要紧关系,这为认识医学和生命科学增加了一个全新维度。通过靶向人体微生态诊疗疾病,已经诞生了一系列突破性技术,尤其是在微生物组学测序技术、多组学整理挖掘技术、粪菌移植(fecalmicrobiotatransplantation)办法学进步等方面所获得的重点性进步,正在改变临床实践。
然而,新兴的微生态技术实质惠及的人群数目与理论上应获益人群数目相距甚远。假如仅仅根据目前的形式去借助、推广和进步这类微生态技术,整个范围则面临瓶颈制约问题。技术思维、技术有关的功利性行为,与商业活动驱使的一些狭隘行为产生高昂的成本会引起医疗不公平,技术的过度用会致使技术伦理和技术道德问题,这类都可能反过来为范围进步制造陷阱。解决这类瓶颈问题和回避这类可能的陷阱,不能离开高于技术存在的科学框架,答案就是进步微生态医学学科。本文旨在提出并探讨微生态医学的学科定义和维度,期望以医学的本质,构建新的临床医学学科,进步其理论、医疗技术和医学教育等。
1、微生态学及其技术对医学进步的意义
(一)人类面临的微生态破坏
在近期一百年内,抗生素等药物的全球用、西式饮食的时尚、生活方法的巨变、工业化的进步等,持续破坏了环境微生态和人类微生态。伴随微生物组学测序技术、多组学整理挖掘技术的进步,微生物与宿主等的复杂相互用途逐步得到认识,“整理人类微生物组计划”近十年在美国推行,类似的大科学计划相继在欧洲、中国等区域和国家也以不一样的名字或形式运行,但其研究目的和研究内容都相似。
在人类已经意识到微生态对人体健康有哪些用途需要认知突破的时候,就至少触及到以下与人体健康有关的科学问题:微生物与微生物之间怎么样共生,微生态怎么样影响人体健康,各种药物(含化学药、生物制剂、中草药等)和饮食怎么样影响人体微生态,该怎么样借助人体微生态治疗个体疾病和促进人类健康。
(二)微生态技术面临的医学问题
人类已经认识到人体微生态破坏的害处性与微生态重建的重要程度。然而,微生态技术的先进性与其应有些临床广泛应用之间还存在突出的矛盾。解决这类矛盾,第一需要认识到传统的临床医学学科的局限性,然后概念一个新的学科框架。
1.微生态重建是变革性医学技术
从借助微生物治疗疾病的疗效看,益生菌和粪菌移植处在两个“极端”。粪菌移植从极端的角度证明了微生态对人体疾病和健康的重要程度。在益生菌和粪菌移植两个“端点”之间,借助微生物达成微生态重建的技术主要包含三个层次:益生菌、选择性菌群移植(selectivemicrobiotatransplantation)和洗涤菌群移植(washedmicrobiotatransplanta-tion)。“粪菌移植”一词于2011年被正式概念,以其进步到2022年的十年经历来看,PubMed网站收录的粪菌移植有关论文数目总计已超越5000篇。2022年一项剖析全球粪菌移植临床报道的研究发现,粪菌移植在过去十年内治疗的疾病涉及85种,涉及免疫系统、血液系统、神经系统、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统等范围。这类急剧增多的临床证据,势必突破经典的消化系统疾病的边界,比剖析微生物组学与疾病之间的有关关系更有说服力,凸显靶向人体微生态为基础的技术具备变革性地位。这类与微生态失衡有关,并能通过微生态重建得以治疗的疾病或者其亚类,可统称为微生态失衡有关成人两性疾病(或称为菌群失调有关成人两性疾病)。
2.医学专科细分与微生态的整体性相悖
已有文献证据和技术进步还不足以影响那些分布在海量传统学科范围内的大夫做出治疗决策。这不是技术的安全性问题没解决,更不是所谓的技术没标准化,而是颠覆了大夫原来的常识结构,需要从医学学科教育的构架上去找解决方法。目前的临床医学学科,主要基于器官、治疗技术等特征,不断细分形成新的亚专科,人为概念新的细分专业的边界,并在临床实践中形成各自的阵营,临床医学从“整体”到“细分”带给临床实践的问题已经愈加突出。譬如,新型冠状病毒感染全世界大时尚,致使或加重人体全身多系统疾病,并引起很多人群进步成为急危重症,这类病人很多分布在医院各传统专科的病区,而各专科大夫表现出的综合能力参差不齐。医学的整体性让人为分散,渐渐离得远远的“以人为本”的核心医学价值,这和微生态—宿主互相用途的整体性相反。现在,拓展微生态诊疗技术的医疗专家主要分布在胃肠病学学科,少数在内分泌与代谢病学、外科学、肿瘤学等学科,这也致使不同医疗团队之间,技术背景差别大,对内镜、介入等技术的可及性差别也大。
3.微生态技术实践滞后突出
具备两千年医学史的粪菌移植,近年来一直被希冀进入医学主流,但从过去的十年经历看,离达成这一目的相距甚远。医学科学研究特别强调革新,粪菌移植已经进步出洗涤菌群移植和孢子群治疗两个方向,但医学实践的改变速度却非常慢。从粪菌移植的新技术出现到进入指南,再到大范围改变医学实践,根据目前的临床医学学科框架,可能再过十年,普及程度也难有巨大的量变。即便微生态技术的基本理论和基本技能已经成为医学生在校教育和毕业后教育的练习内容,但该怎么样去培养这类医疗专业技术人才,怎么样筛选应该治疗但又具备不同基础疾病的人群,怎么样基于微生态拓展疾病预防,都是需要解决的重点问题。换言之,微生态技术作为变革性医学技术,假如长期与大众服务相距甚远,那样这只不过小众医疗技术和研究人群的工作,并且仅仅惠及小众病人群体。因此,微生态技术实践滞后的问题应该尽快得到解决。
4.临床医学需要新的学科归类
现在,在国内外少数医院已经出现超越传统临床专科边界的新临床科室:一个专业团队集中治疗疾病,包含肠道细菌感染、克罗恩病、溃疡性结肠炎、紧急营养不好的、复杂肠瘘、便秘、放射性损伤、免疫检查点抑制剂有关性肠炎、造血干细胞移植后移植物抗宿主病、IgA肾病、难治性尿路感染、帕金森病、童年自闭症、抽动秽语综合征、抑郁症、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎等。笔者所在的临床医学团队,就是在多年进步过程中从诊疗消化道疾病渐渐形成了一个超越传统消化内科的新学科集体,并涉及新生儿到成人的全生命周期。这类形态的存在是临床疗效决定的,适应广大病患诊疗的需要。需要强调的是,有效治愈或控制这类疾病,主如果洗涤菌群移植为主的综合治疗,而且在整个人群中,抗菌药物的用法率很低。然而,在现有些临床医学学科分级分类系统中,不一样的学科之间由于已经具备突出的边界,没一个学科设置可以用来覆盖微生态技术进步面临的医学问题,诸如课程设置、研究生招生、专科人才培养、学科设置归属等。解决这类临床实践面临的医学进步问题,迫切需要从学科层面去整序和归类,产生一个新的临床医学学科。这个新学科应遵循人体微生态与疾病的本质,应具备在临床医学实践过程中整理不同学科的能力。
(三)微生态、微生态技术的学术范畴
人体微生物群系被觉得是一个器官,或者是人体发育环境的内在特点,或者是被纳入人体作为超有机体的整体生态,这类认识都过去是科学争论的焦点。从微生物层面,邓子新教授提出microbiota应表述为微生物群系,狭义上可表述为“菌群”;从超有机体的整体整理角度,在用于表达微生物群系及其所处的生态位或生态环境时,microbiota应理解为微生态。
Microbiome(微生物组)虽然有多义性,但其本质上是在基因组年代为生态学提供分子研究的意思覆盖,类似的“-ome”名词还有virome、genome、transcriptome、proteome等。生态学可以分为宏观生态学(macro-ecology)和微观生态学(micro-ecology),后者常被叫做微生态学,是研究微生物与其宿主(包含植物、动物和人)互相用途的机制和规律,是生态学(ecology)范畴。近期二十年微生态研究高速发展,在母语是英语的国家,生物医学范围主要用microbiota或microbiome表述微生态的研究。微生态技术有不少,包括用于研究微生物、微生物群系的所有技术,如微生物的离别、培养、测序、数据挖掘、制药、治疗等方面的技术,在微生物学、免疫学、动物学、环境科学、药学、临床医学等学科范围广泛用。微生态学及其技术在临床医学的应用,是直接用于临床医学实践、研究、教育和培训的范畴。
2、微生态医学的产生、概念与进步
(一)形成新的临床医学学科的条件
全世界对微生态的研究和认识,渐渐形成以下四个方面的有利条件,支撑一个新的临床医学学科诞生。
1.一系列特定的定义
宏基因组、病毒组、噬菌体群、代谢组等定义已经广泛用于生命科学研究,支持微生态学定义的形成和进步。李兰娟教授等建议并获准将国家统编医学教程《医学微生物学》更名为《医学微生物与微生态学》,为支持微生态技术用于临床医学奠定了定义基础。
2.一个服务于临床的定义关系网
多种定义已形成,并在相互之间形成关系网,使得基于微生态的预防、诊断和治疗的需要可以被理解,形成特定的逻辑结构,如从人类微生物组计划进步到整理人类微生物组计划,还有菌群—肠—脑轴、菌群—肠—肝轴、菌群—肠—肺轴、菌群—神经丛等。
3.临床验证定义
以微生态为基础的常识和定义陈述可以被临床实践验证,如延续千年的粪菌移植、人类疾病谱在近期几十年的巨大变化、后抗生素年代的健康问题、微生态失衡有关成人两性疾病等。很多的临床经验可以通过技术和长期实践验证,最后体现为定义体系所依靠的关系网深刻影响疾病预防、诊断和治疗的决策。
4.特定技术推进临床医学进步
已进步特定的技术用以讲解、教学和临床应用,推进临床医学的进步,如洗涤菌群移植、经内镜肠道植管重复移植菌群、孢子群制药技术、噬菌体群或噬菌体组合治疗技术、特定膳食纤维治疗等。
(二)微生态医学的概念
经过多年孕育和进步,一系列特定的定义形成一个服务于临床的定义关系网,临床验证微生态定义的价值,特定微生态技术推进医学进步,最后促成新的临床医学学科萌芽。因此,笔者在这个适合的机会提出“微生态医学”作为一门新的学科定义。微生态医学的概念是,研究微生物群系与人体相互用途的基础理论和诊疗技术,进行疾病的诊断、治疗和预防,拓展临床医学教育,是临床医学的分支学科。
(三)微生态医学和医学微生态学有什么区别
微生态医学和医学微生态学不同。微生态医学是临床医学的范畴,核心任务是诊疗有效。医学微生态学是基础医学的范畴,核心任务是医学有理。因为概念微生态医学的起点是中文,用其他语言翻译微生态医学时,可用不一样的词表述这一含义,譬如,微生态医学可译为英语microbi-otamepcine。
(四)微生态医学学科的进步方向
微生态医学是一门全新的临床医学学科,涉及健康人群、病人人群、多学科、多技术等。学科进步主要涉及学科设置的推行方法、学科建设的目的、学科进步的方向与任务。
1.学科设置与目的
临床医学学科进步应以需要为导向,微生态医学合适第一在有条件的大学教学医院自主设置,为临床医学下属的二级学科,鼓励感兴趣、情怀和专业技能的多学科人才形成新的学科团队,拓展针对微生态医学的引领性研究、学科框架实践、专业教育教学、指南拟定、确立国家技术指标、复合型人才培养、科学普及等。所以,微生态医学的要紧目的之一是培养人体微生态有关疾病的预防、诊断和治疗的专业型和研究型医学人才。微生态医学刚开始的专业人才主要来自胃肠病学、内分泌与代谢病学、外科学、肿瘤学等临床医学学科。全球大学医学教育阶段中拓展的跨专业教育正在积极推行,现在主要在医学教育进步水平较高的国家进行,微生态医学的教育过程将成为跨专业整理教育的要紧抓手。所以,相比传统的临床学科,微生态医学范围的专业人才需要更宽阔的眼界,学会更多的技能,更擅长处置复杂危重疾病。微生态医学专业教育将为医学课程体系设计和教学办法革新注入活力,为适应整理医学模式进步而深化教学改革的内涵。
2.学科方向与任务
微生态医学的下级学科方向,包括基础微生态技术、临床微生态治疗技术、微生态医学技术管理等。其中,基础微生态技术的主要任务是围绕临床需要拓展微生态实验室技术服务、研究和教育,如供体招募、菌群制备、成分剖析、技术质控、安全性评价、微生态诊断、工程技术、微生态失衡有关成人两性疾病的病理生理机制等研究。临床微生态治疗技术的主要任务是直接面向病人拓展微生态治疗服务、研究和教育,如决策肠道菌群移植的层次、以微生态诊疗为目的的内镜介入、微生物群系成分治疗等。微生态医学技术管理的主要任务是拓展微生态诊疗技术卫生保健政策、人才培养、本钱绩效等服务、研究和教育。‘
3、微生态医学的维度
(一)微生态医学的交叉学科属性
微生态医学具体的研究和临床实践,包括研究微生态诊断技术、洗涤菌群移植、选择性菌群移植、噬菌体治疗、微生态诊疗介入技术、人体肠道菌群存储、全身多系统疾病诊疗基础、全生命周期营养、抗菌药物应用决策、微生态—免疫、微生态—肿瘤、医疗保健政策、微生态医学教育等。生物信息学专家期望将微生物群系基因测序数据通过云数据挖掘技术转化为医学报告,用此认识微生态行为,虽然这类数据报告在现阶段还不具备突出的临床官方报价值,但这个交叉学科范围已经展示了强大的魔力。微生态医学由于具备突出的交叉学科属性,在将来非常长一段时间将继续维持引领医学进步的地位。微生态医学是医学在新一轮科技革命和产业变革过程中的一种新的表现形式(或被叫做“新医科”),是高等医学教育主动适应人类社会从工业文明逐步进入信息文明社会对人才需要的转变。
(二)微生态医学的分类定位
理解微生态医学在临床医学学科框架内的分类定位和运行机制,可参考输血医学(transfusionmepcine)的进步历史。微生态治疗的核心技术是粪菌移植。粪菌移植和输血的物质来源分别是健康供体的肠管和血管,都是在实验室去除有害成分,最后用经过离别、洗涤的成分来治疗疾病。输血历程了漫长、曲折的探索,以消毒办法的创造、输注办法的进步、抗凝剂的应用、血型的发现、血库的打造、成分输血的进步等为基础,后来才从医疗技术渐渐进步成为输血医学。2016年中国国家标准化管理委员会批准了GB/T13745—2009《学科分类与代码》国家标准第2号修改单,初次将输血医学正式作为独立的二级学科纳入临床医学。输血医学下设基础输血学、献血服务学、输血技术学、临床输血学、输血管理学和输血医学其他学科等六个三级学科。在输血医学范围,输血技术由国家根据特殊医疗技术管理,同时,该范围也研发白蛋白、注射用免疫球蛋白、凝血因子等药品。2022年,中国国家标准化管理委员发布的GB/T41910—2022《洗涤粪菌水平控制和粪菌样本分级》,是粪菌移植范围的第一项国家技术指标,这为微生态医学的进步奠定了技术基础。
4、微生态医学的进步路径
技术不等于科学,微生物组学技术的进步也不等于微生态医学的进步,研究者需要对进步技术怀有更多的隐忧。微生态诊疗技术和其他范围的技术一样,容易表现为技术异化,即在技术进步过程中出现的扭曲、背离、无序状况,反过来会成为影响医学进步的消极力量。一方面,技术的进步面临复杂的自由化市场角逐,由于技术的逐利性和利益保护立场,最好的技术未必有机会衍生出最好的商品、服务最多的人群。譬如,非法应用微生态诊疗技术会致使技术的破坏性进步,非法牟利会招致政府的政策性打压。其次,技术的进步从热门到广泛应用的过程,或许会由于有关的理论研究不足、迭代技术开发不足、政策管理滞后等,缺少学科的背景去支撑和缓冲,致使原本对临床要紧的技术从一个极端走向另一个极端,与临床对技术的需要相悖。
微生态医学的内在本质决定其广泛的学科交叉特征,进步微生态学科是对进步层出不穷的新技术的策略性投入,并形成技术生态。由于探索欲的天性,更多大夫和基础科学家加入微生态医学范围,将为学科贡献丰富多彩的创造、发现,促进技术与医学的进步。
因此,关注微生态医学作为一个临床医学学科的可持续进步,远比关注微生态诊疗技术本身更具备实力去影响政府提供更多支持,激活社会资金多样化投入该范围,形成巨大的基础人群、多层次的常识创造和多方面的媒体传播,从而形成更为稳定的学科生态。进步微生态医学的路径是形成可持续进步的学科生态的过程,可从人类微生态整体性的本质获得启示,亦即樊代明院士所提出的整理医学进步路径不能离开教育教学、学术组织、专业期刊等对微生态医学进步的贡献和持续承载。国内已有《中国微生态学杂志》《MepcineinMicroecology》《imeta》《mLife》等微生态范围专刊,还有《ChineseMepcalJournal》等综合性医学期刊长期设立临床微生态专栏,这都是微生态医学可持续进步的推进力。成立各级、各类和各种规模的微生态医学掌握、协会、合作组等学术团体,对于推进微生态医学进步也极为要紧。
现代医学的进步过程是解决医学“是什么”“为何”与“如何解决”的持续过程。微生态医学是将微生态学和医学的理论与技术用于疾病的诊断、治疗和预防,并以整体、整理的思维去认识和进步。微生态医学的探索涉及人体微生态与疾病的科学问题,也持续需要技术层面的造物和造术,更要紧的是解决这类技术与技术之间的关系。本文初探微生态医学作为新的临床医学学科的可能性,期望可以在进步过程中遵循医学本质,不断健全其上下地方关系构架,不断进步其理论、技术和教育。国家和大学从学科布局的策略高度去建设微生态医学,可望为引领现代医学的进步夯实根基。